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A series of test tubes in a laboratory.

T細胞

Overview
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Tリンパ球は、病原体の除去におけるTリンパ球の役割、免疫療法への応用、および調節不全とさまざまな疾患との関連についての理解が深まっているため、過去10年間で研究の最前線に立ってきました。重要な例は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)などの感染症や、後天性免疫不全症候群(AIDS)1などの重度の二次免疫不全によって媒介されるT細胞の老化に見られます。健康なヒトでは、成熟T細胞とT制御性細胞(Treg)が末梢免疫寛容の維持に役立ち、自己抗原に対する自己免疫を防ぎます。最近興味深いのは、PD-1やCTLA-4などのT細胞受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤であり、腫瘍微小環境におけるT細胞の活性化と抗原を経験したT細胞の増殖を阻害しないことに成功しています2。この戦略は、黒色腫やその他の腫瘍の治療にうまく使用されています。抗CD19CAR-T細胞などのキメラ抗原受容体(CAR)-T細胞は、急性リンパ芽球性白血病などのB細胞悪性腫瘍に対して非常に成功しています(約93%の応答)2。フローサイトメトリーは、T細胞の免疫表現型検査と分析のための強力なツールを提供し、これらの各分野における知見を深めます。

 

 

T細胞の発生と分化

T細胞は骨髄で発生し、成熟するために胸腺に移動します。 T細胞の特徴的なマーカーは、T細胞受容体(TCR)とTCR複合体の遍在するメンバーであるCD3です。 それらはさらに、他の表面分子、CD4(CD4 +またはヘルパーT細胞)およびCD8(CD8 +または細胞傷害性T細胞)の発現によって2つの主要なタイプにサブセット化することができます。3

 
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T細胞サブタイプ

ヘルパーT細胞

多彩な免疫反応を調節するのがヘルパーT細胞です。獲得免疫は、外来抗原への暴露後、後天的に形成され、高度な特異性と免疫記憶を特徴としています。なかでも、T細胞は獲得免疫の中枢司令塔であり、各々のサブセットが特徴的な機能を持つことが知られています。ヘルパーT細胞は、認識した抗原に応じて、異なる細胞集団を誘導あるいは活性化し免疫反応を調節します。

 

樹状細胞の抗原提示細胞(APC)による刺激を受けると、マクロファージとB細胞、抗原特異的CD4 + T細胞は、それらが膜上で発現または分泌するサイトカインとエフェクター分子、およびそれらの個別のエフェクター機能に関して特殊化されたエフェクター細胞に分化します。 いくつかのタイプのTh細胞が認識されています。

 

Th1 細胞

Th1細胞は、細胞性免疫を司り細胞内寄生細菌やウィルスに対する感染防御を行います。Th1細胞によりIFN-γやIL-2、LTαなどの炎症性サイトカインが放出されると、マクロファージや細胞障害性T細胞は活性化し、効率よく貪食する、病原微生物を破壊する、標的となる細胞を認識し殺傷するなどその役割を果たします。また、多発性硬化症やインスリン依存性糖尿病といった慢性炎症疾患は、Th1の関与が示唆されています。

 

Th2 細胞

Th2細胞は、 液性免疫を司り、細胞外寄生性病原体に対してアレルギー反応といったような生体防御を行います。Th2細胞のIL-4, IL-5, IL-6, IL-10やIL-13といったサイトカイン分泌をうけると、IL-4により形質細胞は抗原特異的な抗体産生を促され、抗体は病原微生物を捉える、IL-5 によって分化増殖した好酸球は顆粒タンパクの放出により寄生虫を傷害するなど、種々の細胞はその機能を発揮します。また、Th2細胞は、IL-9の供給源であると考えられてきましたが、近年IL-9とIL-10を分泌するTh9細胞が報告されています。Th9細胞は、TGF-β存在下でTh2細胞から分化、あるいは、IL-4及びTGF-β存在下でナイーブT細胞から分化し、喘息や組織の炎症に関与すると考えられています。

 

Th1, Th2細胞のバランス

Th1細胞がIFN-γを産生すると、これはマクロファージにTNFと毒性形態の酸素を産生するよう促し、ファゴソームとリソソーム内の微生物を破壊します。 一方、Th2細胞がIL-4およびIL-10を産生する場合、これらのサイトカインは、IFN-γによって活性化される微生物の死滅を阻止します。 Th1 / Th2の関係は、移植に関しても調査されています。 Th1応答は、急性移植片または移植片拒絶反応および移植片対宿主(GVHD)疾患のほとんどの形態に関係しているが、Th2応答は、保護または慢性拒絶反応のいずれかにさまざまに関連している。 ただし、クローン化されたTh1またはTh2細胞は、実験モデルで植皮を拒絶する同様の能力を持っており、Tr1 / Treg細胞は現在保護と寛容誘導に関与しています。

 

Th17 細胞

Th17細胞は、炎症と細胞外病原体に対する宿主防御に関与しています。 IL-17Aを産生するヘルパーT細胞のサブセットであるTh17細胞は、自己免疫組織損傷の誘導に重要な役割を果たすことが示されています。 それらは、IFN-γやIL-4などの古典的なTh1またはTh2サイトカインを産生しないため、Th1またはTh2細胞とは異なります。 それらは自己免疫のマウスモデルにおいて重要な役割を果たしており、ナイーブTヘルパー細胞からTh17細胞への分化経路にはTGF-βとIL-6の組み合わせが関与していることが示唆されています。 RORγtはTh17細胞の誘導に関与する重要な転写因子です。 一部のRORγt発現はIL-6またはTGF-βに応答して誘導されますが、Th17細胞の生成にはIL-6と同様にTGF-βが必要です。

 

Th17細胞は、TGF-βや IL-21によって増殖、主にIL-23 (p19/p40)によって維持され、IL-23 は IL-23受容体と結合し下流のSTAT3を活性化 、結果ROR-γの発現やIL-17Aの発現を促します.産生されたIL-17Aは、 マクロファージや繊維芽細胞など種々の細胞に作用し、TNFやIL-6などの様々な炎症性メディエータを誘導します。

 

一方でTregは、TGF-βにより誘導されるため、IL-6とTGF-βの相対的なバランスがTh17とTregの分化バランスを調節していると考えられ、免疫学的恒常性の維持、自己免疫疾患のメカニズムを理解するうえで重要とされています。

 

制御性T細胞

免疫反応に対する抑制をつかさどるのが、制御性T細胞です。2制御性T細胞(Treg)は、免疫恒常性を維持する上で重要な役割を果たします。 制御性T細胞は他のT細胞の機能を抑制して免疫反応を制限します。 制御性T細胞の数と機能の変化は、多発性硬化症、活動性関節リウマチ、1型糖尿病などのいくつかの自己免疫疾患に関係しています。 高レベルのTregは、肺がん、膵臓がん、乳がんなどの多くの悪性疾患で発見されています。 制御性T細胞はまた、抗腫瘍免疫反応を防ぎ、死亡率の増加につながる可能性があります。5

 

制御性T細胞(Treg)の免疫抑制の可能性に関する公表されたデータが蓄積されるにつれて、それらの潜在的なアプリケーションへの熱意が強まりました。 したがって、Tregの研究は非常に活発であり、新しい出版物がほぼ毎日出てきます。 今日、Tregの同定、分離、および特性評価に一般的に使用されるマーカーは、CD4、CD25、CD127、およびFoxP3です。 ただし、CD39、CD45RA、CTLA-4などの機能的に重要な新しいターゲットが急速に出現しています。

 

CD4 および CD8 T regs

これまでに、CD4およびCD8Tregの2つの主要なクラスのTregが特定されています。 CD4制御性T細胞は、CD25とFoxP3を構成的に発現する天然制御性T細胞(nTreg)と、いわゆる適応性または誘導性T細胞(iTreg)の2種類で構成されています。

 

Natural Tregsは、転写因子(および系統マーカー)FoxP3とともに高レベルのCD25を発現するCD4 +細胞として胸腺に由来します。 nTregは、CD4 + T細胞集団全体の約5〜10%を占め、Tリンパ球発達の単一陽性段階で最初に見られます。6, 7 それらは、自己抗原に対して比較的高いアビディティを持つポジティブに選択された胸腺細胞です。 Treg細胞に発達するシグナルは、T細胞受容体とMHCIIと胸腺間質に発現する自己ペプチドとの複合体との相互作用に由来すると考えられています。5 nTregは本質的にサイトカインに依存しません。

 

適応性または誘導性Tregは、単一陽性CD4細胞として胸腺に由来します。 それらは、同族の抗原およびTGF-β、IL-10、IL-4.8などの特殊な免疫調節性サイトカインの存在下で適切な抗原刺激を行った後、CD25およびFoxP3を発現するTreg(iTreg)に分化します。8

 

FoxP3は現在、Tregの最も受け入れられているマーカーですが9、FoxP3-Tregの集団が少ないという報告があります。 制御性T細胞のマーカーとしての転写因子FoxP3の発見により、科学者はTreg集団をより適切に定義できるようになり、CD127を含む追加のTregマーカーが発見されました。10

 

CD127 細胞

D127は、IL-7のレセプターの一部で、胸腺細胞、T細胞/B細胞の前駆体、成熟T細胞、単球およびいくつかの他のリンパ球性あるいは骨髄性細胞に発現しています。IL-7Rは、成熟T細胞の増殖や分化で重要な役割を果たしていることが報告されており、in vitroの研究において、T細胞の活性化に引き続きCD127の発現が低下することが示されています。現在では、FoxP3 はCD127 プロモーターに作用し、CD127の発現を低下させることに寄与していると考えられています。

References

  1. McCune JM. The dynamics of CD4+ T-cell depletion in HIV disease. Nature. 2001;410(6831):974-979. doi: 10.1038/35073648

  2. Todryk S, Jozwik A, de Hayilland J, Hester J. Emerging cellular therapies: T cells and beyond. Cells. 2019;8:284. doi:10.3390/cells8030284

  3. Mousset CM, Hobo W, Woestenenk R, Preijers F, Dolstra H, van der Waart AB. Comprehensive phenotyping of T cells using flow cytometry. Cytometry A. 2019;95(6):647-654. doi:10.1002/cyto.a.23724

  4. Qian J, Zhang N, Lin J, et al. Distinct pattern of Th17/Treg cells in pregnant women with a history of unexplained recurrent spontaneous abortion. Biosci Trends. 2018;12(2):157-167. doi:10.5582/bst.2018.01012

  5. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, et al. Interferon-γ drives Treg fragility to promote anti-tumor immunity. Cell. 2017;169(6):1130-1141.e11. doi:10.1016/j.cell.2017.05.005

  6. Workman CJ, Szymczak-Workman AL, Collison LW, Pillai MR, Vignali DA. The development and function of regulatory T cells. Cell Mol Life Sci. 2009;66(16):2603-2622. doi:10.1007/s00018-009-0026-2

  7. Schiavon V, Duchez S, Branchtein M, et al. Microenvironment tailors nTreg structure and function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(13):6298-6307. doi:10.1073/pnas.1812471116

  8. Liu M, Li S, Li MO. TGF-β control of adaptive immune tolerance: a break from Treg cells. Bioessays. 2018;40(11):e1800063. doi:10.1002/bies.201800063

  9. Lu L, Barbi J, Pan F. The regulation of immune tolerance by FOXP3. Nat Rev Immunol. 2017;17(11):703-717. doi:10.1038/nri.2017.75

  10. Rodríguez-Perea AL, Arcia ED, Rueda CM, Velilla PA. Phenotypical characterization of regulatory T cells in humans and rodents. Clin Exp Immunol. 2016;185(3):281-291. doi:10.1111/cei.12804

  11. Di Caro V, D'Anneo A, Phillips B, et al. Interleukin-7 matures suppressive CD127(+) forkhead box P3(FoxP3)(+) T cells into CD127(-) CD25(high) FoxP3(+) regulatory T cells. Clin Exp Immunol. 2011;165(1):60-76. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04334.x
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