持続的な増殖、増殖抑制の回避、免疫細胞による破壊の回避、複製による不死化、血管新生の誘導、細胞死に対する抵抗などの特徴は、がんのホールマーク（顕著な特徴）であると考えられています1。がん遺伝子による腫瘍発生と腫瘍抑制遺伝子による腫瘍増殖阻害因子の放出が促進されると、がんが進行します。また、細胞内・細胞外代謝物の変化によって起こる細胞代謝の再プログラミングも、腫瘍微小環境（TME）に影響を及ぼし、それにより腫瘍発生に至ります2。
がんの種類
がんの分類は、がんが発生した組織の発生学的起源に基づいて行われます。がんの種類には、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、造血器がん（例：白血病、リンパ腫、形質細胞腫）、中枢神経系（CNS）のがん（脳および脊髄）、胚細胞がんなどがあります。
上皮性悪性腫瘍
上皮性悪性腫瘍は、皮膚や臓器の内腔の上皮細胞に発生するがんです。上皮性悪性腫瘍には、扁平上皮癌、腺癌、肝細胞癌などがあります3。
非上皮性悪性腫瘍
非上皮性悪性腫瘍は、支持組織や結合組織に生じる間葉由来のがんです。非上皮性悪性腫瘍は軟部組織肉腫と骨肉腫の2つに大別されます。非上皮性悪性腫瘍の例としては、血管肉腫、線維芽細胞肉腫、軟骨肉腫などが挙げられます4。
造血器がん
白血病やリンパ腫などの造血器がんは造血細胞に由来します。
白血病は白血球（WBC）のがんです。白血病では、造血前駆細胞が無制御に増殖することで、WBCが過剰産生されて、十分な赤血球や血小板が産生されなくなります。白血病は、白血病細胞の成熟度に基づいて、急性と慢性の2種類に分類されます5。
リンパ腫は、リンパ系やWBCのB細胞・T細胞 集団に発生する血液のがんです。リンパ腫はその大多数（90%）がB細胞由来、残りの10%がT細胞腫瘍およびNK細胞腫瘍です6。
中枢神経系（CNS）のがん
CNSのがんは、神経堤を発生源とする脳および脊髄のがんです。CNSのがんには原発性と転移性とがあります。CNSのがんの例として、原発性CNSリンパ腫（PCNSL）、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、多形性膠芽腫（GBM）などが挙げられます。膠芽腫は成人において最も多く見られる、最も悪性度の高い原発性脳腫瘍です。外科的切除、化学療法、放射線療法などを行っても、GBMは予後不良で、生存期間中央値は1年余りです7。GBMに見られる腫瘍抑制因子（例：TP53、CDKN2A、PTEN）の喪失やがん遺伝子（例：EGFRVIII）の過剰発現などの遺伝子変化に基づいて、さまざまなサブタイプのGBMが報告されています。
胚細胞がん
精細管内胚細胞腫瘍（GCNIS）は一次胚細胞（PGC）や始原生殖細胞に由来します。PGCは胚盤葉上層から発生し、始原生殖細胞と同様に、多能性幹細胞マーカー（例：KIT、NANOG）を発現します。SRYの存在により、卵巣または精巣への分化が決定づけられます。通常の条件下では、これらのマーカーは徐々に減少し、VASAやTSPYなどの胚細胞運命決定マーカーに置き換えられます。胚細胞腫瘍は再び幹細胞マーカーや多能性生殖細胞マーカー（例：OCT3/4、NANOG）を発現するようになります。GCNISは精上皮腫を引き起こし、非精上皮腫（例：卵黄嚢腫瘍、奇形腫）は胚細胞癌から分化します8。
腫瘍微小環境（TME）
腫瘍発生は、新生細胞や新生細胞を取り巻く微小環境の遺伝子変化と代謝変化の両方によって誘発される複雑なプロセスです。TMEには、血管、リンパ管、間葉細胞、免疫細胞などが含まれます。TMEは腫瘍の進行や治療の転帰に大きな影響を及ぼします。TMEの特性は治療効果や治療抵抗性に関連するとされており、細胞傷害性T細胞の高度浸潤は免疫応答による腫瘍細胞の攻撃をサポートします。
TMEは、腫瘍自身、あらゆる相互作用細胞や細胞内プロセス（がん幹細胞、浸潤免疫細胞、栄養素を運ぶ血管、シグナル伝達分子）、そしてがん細胞が他の部位に移動するのを可能にする細胞外マトリックス（ECM）で構成されています9。
腫瘍免疫微小環境（TIME）
がんゲノムアトラス（TCGA）サンプルの遺伝子解析に基づいて各種のがんに関連する免疫シグネチャーが明らかにされており、共通するがんの免疫サブタイプがいくつか確認されています。「infiltrated-excluded（IE）」、「infiltrated-inflamed（II）」、「infiltrated-TLS」という3つのクラスのTIMEが報告されています10。
がん細胞はどのようにして微小環境を構築するか？
がん細胞の増殖には、血管が多く存在し、十分な栄養素があり、寛容性のある環境が必要となります。がん細胞はそのような環境を積極的に構築することで、自らの増殖を有利に運び、免疫系の脅威から自己を守るために樹状細胞の寛容原性を誘発します11。
References
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- Pavlova NN, Thompson CB. The emerging hallmarks of cancer metabolism. Cell. 2016; 23(1):27-47. doi: 10.1016/j.cmet.2015.12.006
- Park JH, Kim JH. Pathologic differential diagnosis of metastatic carcinoma in the liver. Clin Mol Hepatol. 2019;25(1):12-20. doi: 10.3350/cmh.2018.0067
- Potter JW, Jones KB, Barrott JJ. Sarcoma-The standard-bearer in cancer discovery. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;126:1-5. doi: 10.1016/j.critrevonc.2018.03.007
- Malouf C, Ottersbach K. Molecular processes involved in B cell acute lymphoblastic leukaemia. Cell Mol Life Sci. 2018;75(3):417-446. doi:10.1007/s00018-017-2620-z
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PE-EH12.1を検出試薬として用いた、活性化T細胞におけるPD-1発現の解析
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