3D打印人体业业模型

我们很高兴能采访到CTIBiotech的首席执行官兼创始董事Nico Forraz博士。Forraz博士在干细胞、再生医学和细胞操作方面有着丰富的经验。他所在的团队（由Colin McGuckin教授领导）利用人类脐带血创造了世界上第一个人工肝样肝组织和神经细胞。在CTIBiotech，Forraz博士和McGuckin教授的工作重点在于细胞操作、药物测试、生物库和临床前试验开发。在这次采访中，Forraz博士与我们分享了他在人体组织的三维生物打印方面的工作细节、他对使用流式细胞术的看法以及他的公司的未来前景。

您能否用几句话介绍一下CTIBiotech？

CTIBiotech是一家生物技术公司，专业从事人体组织生物测定开发。我们使用组织工程和3D生物打印技术制作人体3D组织模型，以支持生物医学、制药和皮肤美容的发展

能跟我们说说您的客户和主营业务吗？

我们公司分为三个事业部。其中一个事业部叫作CTIPharma。我和Colin McGuckin教授一起创建了这家公司，他也是公司的总裁和首席科学官，我们有血液学和免疫肿瘤学的背景。CTIPharma专注于生产用于制药和医疗保健开发的人体组织模型，重点关注肿瘤学、免疫疗法和再生医学方面的应用。我们的客户包括像Eli Lily和Sanofi这样的制药公司，以及像Transgene（bioMérieux集团旗下）这样开发免疫疗法的生物技术公司。我们在法国和世界各地的学术和临床中心也有客户。例如，我们与里昂的Léon Bérard中心合作，该中心专门从事肿瘤学研究。其他合作伙伴包括Marseille医院和新加坡的A*Star研究所。

另一个事业部叫作CTISkin，专门制作人体皮肤模型。我们在通过3D生物打印技术制造的人造皮肤上研究成分、医疗器械甚至成品化妆品或个人护理产品的功效。我们的客户包括BASF、Beiersdorf、Kosé（日本和亚洲排名第三的化妆品公司）、Yves Rocher以及世界各地的许多其他公司。我们有许多不同类型的客户，如大型企业、小型初创企业和中小企业，他们开发有助于皮肤愈合和护肤的医疗或美容器械。

就技术而言，CTIPharma和CTISkin的工作方式相似。我们使用离体模型，即直接对一块组织进行处理以建立生物测定。例如，你可以把一个实体肿瘤切成碎片，通过流式细胞仪或显微镜研究生物通路。我们使用的另一项技术是体外模型。我们将肿瘤或皮肤的碎片分离出来，并分离出所有不同的细胞类型。在肿瘤中，这些细胞可能是癌细胞、癌症干细胞、癌症相关的成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞。们使用流式细胞术对它们进行免疫表型分选和表征。一旦对它们进行了分选和分离，我们就可以在实验室里对它们进行扩增。我们可以研究一种细胞类型或进行共培养，例如癌症细胞和与癌症相关的成纤维细胞共培养，并研究候选药物在此类模型上的疗效。

另一组模型我们称之为3D重建模型或3D组织工程模型。早些时候，我们实验室的研究人员会手动完成所有这些工作。在过去的五年里，我们已经转向使用3D生物打印技术。在这项技术中，我们利用体外收集的细胞来重组3D结构，重组后相当于一个肿瘤或一块皮肤。这项技术的一大优势是，你可以通过调节细胞类型的比例来创建任何组成的模型。你也可以通过从一块肿瘤开始，在实验室中将其增大，然后通过3D打印制作数百个相同的肿瘤，从而使你的模型具有高度的重现性。我们也可以对皮肤进行同样的操作，我们可以通过3D打印制作皮肤模型，使用角质细胞和成纤维细胞创建等效的表皮，也可以包括其他细胞类型，如巨噬细胞，它通过流式细胞术进行表征。

所以，我们使用三种模型——离体模型、体外模型和3D打印模型。

还有一个事业部叫作CTIBiosourcing，是一个生产部门。这个部门将模型交付给我们客户的实验室。

流式细胞术在您目前的研究和未来的计划中有什么地位？

流式细胞术在我们公司占有非常重要的地位。起初我从1996年以来一直与McGuckin教授合作，而McGuckin教授也在BD工作了近35年。当我们在英国和美国的学术界工作时，BD一直是我们学术和临床实验室一个非常强大的合作伙伴。在我们11年前来到法国成立CTIBiotech时，这种关系得以延续。流式细胞术在我们的实验室中非常重要，它可以用来表征不同的细胞类型，无论是实体肿瘤、皮肤细胞还是造血干细胞。我们开发了许多研究细胞类型的方案，甚至发表了这方面的文章，尽管我们是一家公司。例如，我们开发了一个用于间充质干细胞的流式细胞特征分析方案。其想法是帮助临床项目使用尽可能少的样本，根据不同来源——例如骨髓、脂肪组织或脐带，制作出间充质干细胞类型的表型图。我们还可以根据他们将要进行的细胞治疗程序来进行表征。

流式细胞术在我们公司占有非常重要的地位。起初我从1996年以来一直与McGuckin教授合作，而McGuckin教授也在BD工作了近35年。当我们在英国和美国的学术界工作时，BD一直是我们学术和临床实验室一个非常强大的合作伙伴。在我们11年前来到法国成立CTIBiotech时，这种关系得以延续。流式细胞术在我们的实验室中非常重要，它可以用来表征不同的细胞类型，无论是实体肿瘤、皮肤细胞还是造血干细胞。我们开发了许多研究细胞类型的方案，甚至发表了这方面的文章，尽管我们是一家公司。例如，我们开发了一个用于间充质干细胞的流式细胞特征分析方案。其想法是帮助临床项目使用尽可能少的样本，根据不同来源——例如骨髓、脂肪组织或脐带，制作出间充质干细胞类型的表型图。我们还可以根据他们将要进行的细胞治疗程序来进行表征。

我们还使用流式细胞术来研究细胞周期，并且在世界上率先使用流式细胞技术研究皮脂腺细胞。这些细胞群组成皮脂腺，皮脂腺分泌皮脂，即健康皮肤上看到的油性液体。皮脂腺细胞在化妆品（用于油性或干性皮肤）、湿疹和银屑病（皮脂分泌减少）以及痤疮等皮肤病中都很重要。它们在临床中对烧伤患者也很重要，因为烧伤患者失去了分泌皮脂的能力，导致皮肤变得干燥和脆弱。我们是世界上第一个在制作皮脂腺3D模型的同时制作人类原生皮脂腺细胞2D模型的团队。皮脂腺细胞分泌的皮脂可以用两种荧光试剂来表征。一种叫做Nile red，它对脂质有特异性，另一种是Hoechst的，它对细胞中的DNA进行染色。利用我们的流式细胞仪，我们设计了一个方案，利用该方案我们可以量化皮脂腺细胞成熟的转变，这是该技术的一个独特应用。

您希望BD能解决流式细胞术的哪些痛点？

一个好的想法是继续使细胞因子微球检测组合多样化，以便有更多的选择——也许可以增加肿瘤学环境、神经毒性或神经发生的数量。你们或许还可以更好地支持细胞因子微球检测的定制设计。也许是方案设计？我知道你们已经为此开发了一些工具，但多做一些内部培训也是一个好主意。我们内部有一些专业的流式细胞技术员，但我们希望能培训更多人。我们可以在内部进行培训，但我和BD合作的经验是，你们的团队非常善于从初学者中培养出中级流式细胞技术员。如果你们能帮助我们在内部进行培训，而不是把人送到你们的培训中心，对我们来说会更好。

我们还希望看到更好的细胞分选。我们发现，细胞分选并不总是适用于非常小的细胞群。目前我们正在使用的是免疫磁选择法。也许如果细胞分选在实际操作和用户友好性方面有一些创新，我们可以回归到细胞分选。

细胞分选的痛点到底是什么？

举个我经历过的例子——我花了大约24小时准备一个非常罕见或感兴趣的细胞群，却发现由于细胞分选仪的液流问题，一切都被浪费了。也许流式细胞分选对大的细胞群是有效的，但如果寻找稀释在大细胞群中的一个小的、非常具体的、罕见的干细胞亚群，那么它就不是那么有效了。

你们现在是自己做panel吗？

是的，大多数时候是。但我们始终愿意接受建议。

如果你们在panel设计方面需要帮助，会怎么做？

我们倾向于使用网上的工具。对于特定要求，我们也与当地销售人员保持密切联系。

你们使用的是多少种颜色？

我们通常使用三到四种，当使用间充质干细胞方案时，可以轻松增加到八种。这些都受限于我们拥有的激光器和过滤器。

那您会说你们需要更多颜色吗？

从常规的角度来看，我们不需要更多。我们已经可以用八色做很多了。

您为什么选择BD？是否因为我们的解决方案满足了您的需求？

正如你从我最初的介绍中了解到的，我一生都在使用BD。我也曾使用其他公司制造的工具，但BD非常强大。我喜欢BD仪器的设计方式。你们有非常好的全球客户服务，我在三个国家都体验过——法国、美国和英国。在我看来，你们技术客户服务方面的标准化做得非常好。对技术的信任是关键。另外，你们在激光器的维护、器械液流和占用空间方面都在不断改进。因此，我们选择继续使用BD。此外，在法国，Pont-de-Claix的团队经常提供支持和帮助，无论是在方案设计还是技术解决方案方面，甚至在购置新机器方面。

CTIBiotech在未来五年的发展方向是什么?

目前，我们60%的业务是在法国以外的地区进行的。我们在亚洲有强大的业务，尤其是日本。我们有两个主要目标。首先是通过伙伴关系和合作加强我们在北美的业务。我们还希望在日本、美国和加拿大建立生产实验室，从而更接近我们现有和潜在的客户。

关于COVID-19有很多研究，人们使用流式细胞术来研究免疫系统对病毒的应答。您对正在进行的研究有什么看法？

这不是我们做的事情，因为我们不允许在我们的机构中研究P3病毒。然而，我们确实向巴黎的Pasteur研究所和巴黎综合理工学院提供了通过3D打印制作的免疫皮肤模型。他们不仅研究COVID-19，还研究多药耐药的金黄色葡萄球菌。我们与他们合作，提供可被感染的健康组织的模型。我们正在进行的另一个项目是提供皮肤表皮与下面的真皮以及鼻腔或气道粘膜的模型。这些模型也可以用于此类研究。

在我看来，有趣的是细胞因子风暴。你们的技术可以支持这种研究，特别是用细胞因子微球检测和细胞因子试剂盒，可以在几分钟内覆盖大量的炎症细胞因子。这是支持COVID-19研究的一项非常强大的技术。

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