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A series of test tubes in a laboratory.

T Cells

Overview
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T  림프구는 병원균의 제거, 면역 요법에서의 적용 및 다양한 질병과의 조절 장애와의 연관성에 대한 우리의 역할에 대한 이해가 높아지면서 지난 10 년 동안 많은 연구의 대상이 되었습니다.  인간면역결핍바이러스(HIV) 등 감염에 의해 매개되는 T세포의 고갈과 후천성면역결핍증후군(AIDS)1 등 심각한 2차면역결핍증후군(AIDS)이 대표적입니다. 건강한 사람의 경우 mature T cells 및 T regulatory cells (Tregs)는 말초 면역 내성을 유지하여 자가 항원에 대한 자가 면역을 방지합니다. 최근 관심의 대상은 PD-1 및 CTLA-4와 같은 T cell 수용체를 대상으로 하는 면역 체크 포인트 억제제로, 이는 종양 미세 환경에서 T cell activation과 antigen-experienced T cells의 증식을 억제하지 않는데 성공했습니다. 이 전략은 흑색종 및 기타 종양에 대한 치료에 성공적으로 사용되었습니다. 항 CD19 CAR-T 세포와 같은 2 개의 키메라 항원 수용체 (CAR) -T 세포는 급성림프구성 백혈병 등 B cell 악성 종양에 대해 매우 성공적 (약 93 % 반응)을 보였습니다.2  유세포 분석은 면역 표현형 분석 및 T 세포 분석을 위한 강력한 도구를 제공하여 이러한 각 분야에 대한 통찰력을 향상시킵니다.

 

 

 

T Cell의 기원과 발달

T cell은 골수에서 시작되어 성숙을 위해 흉선으로 이동합니다. T cell의 특징적인 마커는 T 세포 수용체 (TCR)와 TCR 복합체의 구성원인 CD3입니다. 이들은 다른 표면 분자 인 CD4 (CD4 + 또는 helper T cell) 및 CD8 (CD8 + 또는 cytotoxic T cell)의 발현에 의해 두 가지 predominant type으로 분류할 수 있습니다. 3

 
performance1

T 세포의 유형

Helper T cells

Helper T (Th) cell은 적응 면역 반응과 염증성 질환의 필수 조절자입니다. 림프구의 하위 그룹인 Helper T cell은 면역 체계의 기능을 확립하고 최대화하는데 중요한 역할을 합니다. 이 세포는 세포 용해 또는 식세포 활동이 거의 또는 전혀 없다는 점에서 특이합니다. 그러나 그들은 다른 면역 세포를 활성화하고 지시하는데 관여합니다.

 

수지상 세포, 대식세포 및 B cell와 같은 전문 항원 제시 세포 (APC)에 의해 활성화된 후 항원 특이적 CD4 + T cell은 세포막에서 발현하거나 분비하는 cytokine 및 effector molecules 측면에서 특화된 effector cell 분화합니다.  몇 가지 유형의 Th 세포가 밝혀졌습니다.

 

Th1 cells

Th1 세포는 세포 면역 반응과 세포내 병원체에 대한 숙주 방어에 관여합니다. 이 분자들은 IFN-γ, IL-2 및 림프 독소 -α (LTα)와 같은 pro-inflammatory cytokine의 생성을 특징으로 합니다. Th1 세포는 세포 매개 면역에 중점적으로 관여합니다. Th1 세포에 의해 생성된 cytokine은 대식세포 및 기타 림프구에 의한 미생물 병원체의 식균 작용과 파괴를 자극합니다. 다발성 경화증, 당뇨병 및 류마티스 관절염 등 여러 만성 염증성 질환이 Th1 우성 질환으로 설명되었습니다. 

 

Th2 cells

Th2 세포는 체액성 면역 반응과 세포 외 기생충에 대한 숙주 방어에 관여합니다. 이 세포들은 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 및 IL-13의 생산을 특징으로 합니다. Th2 세포는 알레르기 반응에서 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. IL-4와 같은 cytokine은 일반적으로 큰 세포 외 기생충에 대한 항체 생산을 자극하는 반면, IL-5는 큰 세포 외 기생충에 대한 호산구 반응을 자극합니다. 알레르기와 아토피는 Th2-dominant 상태에서 발생합니다. 오랜 기간Th2 세포는IL-9의 원천으로 여겨져 왔습니다. 그러나 최근 학술 논문에서는  IL-9 및 IL-10의 분비를 특징으로 하는 Th2 관련 세포 유형의 존재를 시사하고 있습니다. 이러한 소위 Th9 세포는 TGF-β의 존재 하에 Th2 세포로 분화할 수 있거나 IL-4와 TGF-β의 조합이 있는 naive CD4 세포로 분화할 수 있습니다. 이 세포는 천식 및 조직 염증에 관여할 수 있습니다.

 

Th1과 Th2 cell의 균형

Th1 cell이 IFN-γ를 생산할 때 대식세포가 TNF와 독성 형태의 산소를 생성하도록 촉진하여 phagosome과 lysosome 내의 미생물을 파괴합니다. 반면, Th2 cell이 IL-4와 IL-10을 생산할 때, 이러한 cytokine은 IFN-γ에 의해 활성화되는 미생물 사멸을 차단합니다. 이식과 관련하여 Th1/Th2 관계도 연구되었습니다. Th1 반응은 대부분의 형태의 급성 이식 또는 이식 거부 및 graft-versus-host (GVHD) 질환과 관련이 있는 반면, Th2 반응은 보호 또는 만성 거부와 다양하게 연관되어 있습니다. 그러나 복제된 Th1 또는 Th2 cell은 실험 모델에서 피부 이식을 거부하는 유사한 능력을 가지고 있으며, Tr1/Treg cell은 현재 보호 및 내성 유도에 관여하고 있습니다. 태아는 또한 동종 이식과 유사하며 Th2 또는 Treg 반응은 보호하는 것으로 생각되며 Th1은 재흡수 또는 자연 유산으로 이어질 수 있습니다 4

 

Th17 cells

Th17 cell은 cell 외 병원체에 대한 염증 및 숙주 방어에 관여합니다. IL-17A를 생산하는 helper T cell의 subset인 Th17 cell은 자가 면역 조직 손상의 유도에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 그들은 IFN-γ 또는 IL-4와 같은classical Th1 또는 Th2 cytokine을 생산하지 않기 때문에 Th1 또는 Th2 cell과 구별됩니다. 이들은 autoimmunity의 mouse model에서 핵심적인 역할을 하며, naive helper T cell에서Th17 세포로의 분화 경로는 TGF-β와 IL-6의 조합을 포함한다고 제안되었습니다. RORγt는 Th17 cell의 유도에 관여하는 주요 전사 인자입니다. 일부 RORγt 발현은 IL-6 또는 TGF-β에 대한 반응으로 유도되지만 Th17 cell의 생성에는 IL-6뿐만 아니라 TGF-β가 필요합니다.

 

또한, 정상 상태에서 IL-6 및 TGF-β의 상대적 균형은 다양한 조직에서 Th17 또는 Treg 분화에 유리하게 균형을 기울일 것으로 생각됩니다. Th17 subset 유도는 TGF-β와 IL-6을 필요로 하는 반면, IL-17A–producing cell의 증폭은 TGF-β와 IL-21에 의존합니다. Th17 반응의 유지는 주로 IL-23 (p19 / p40)에 의존합니다. IL-23은 STAT3의 downstream activation 과 후속 ROR-γ의 upregulation 및 IL-17A의 생산을 유발하는 IL-23 수용체에 결합합니다.

 

IL-17A는 TNF, IL-6 및 IL-1β와 같은 많은 pro-inflammatory factor생성을 유도하기 때문에 Th17 세포가 뇌척수염 및 대장염과 같은 실험적 자가면역 질환의 발달 및/또는 진행과의 관련성이 언급되었습니다. 

 

Regulatory T cells

Regulatory T cells (Tregs)는 면역 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 합니다.2 Treg는 다른 T cell의 기능을 억제하여 면역 반응을 제한합니다. Tregs의 수와 기능의 변화는 다발성 경화증, 활동성 류마티스 관절염 및 제1 형 당뇨병을 포함한 여러 자가 면역 질환과 관련이 있습니다. 폐암, 췌장암 및 유방암을 포함한 많은 악성 질환에서 높은 수준의 Tregs이 발견되었습니다. Tregs는 또한 antitumor immune response를 막아5 사망률을 증가시킵니다.

 

Regulatory T cells (Tregs)의 면역 억제 잠재력에 대한 발표된 여러 데이터가 축적됨에 따라 잠재적인 적용에 대한 관심이 높아졌습니다. 따라서 Treg 연구는 매우 활발하게 진행되며 이와 관련한 간행물도 자주 발행됩니다. 오늘날 Treg 식별, 분리 및 특성화에 일반적으로 사용되는 markers는 CD4, CD25, CD127 및 FoxP3입니다. 그러나 CD39, CD45RA, CTLA-4 등과 같이 기능적으로 중요한 새로운 표적이 빠르게 등장하고 있습니다.

 

CD4 및 CD8 T reg

현재까지 두 가지 주요 Tregs class가 확인되었습니다: CD4 및 CD8 Tregs. CD4 Tregs는 CD25와 FoxP3를 구성적으로 표현하는 Natural Tregs (nTregs)와 소위 적응 또는 유도 (iTregs)의 두 가지 유형으로 구성됩니다.

 

Natural Tregs는 전사인자 (및 계보 marker) FoxP3와 함께 높은 수준의 CD25를 발현하는 CD4 + cell로 thymus (흉선)에서 유래합니다. nTreg는 전체 CD4 + T cell population의 약 5-10 %를 차지하며 T lymphocyte 발달의 single-positive stage에서 처음 볼 수 있습니다.6, 7 이들은 self-antigen에 대해 상대적으로 높은 결합력을 가진 thymocyte입니다. Treg cell로 발전하는 신호는 T cell receptor 와 thymic stroma(흉선 기질)에서 발현되는 self-peptide와 MHC II의 복합체 사이의 상호 작용에서 오는 것으로 생각됩니다.5 nTreg은 본질적으로 cytokine independent 특성을 갖고 있습니다.  

 

적응성 또는 유도성 Treg는 single-positive CD4 세포로서 thymus (흉선)에서 유래합니다. 동족 항원과 TGF-β, IL-10 및 IL-4.8과 같은 특수한 면역 조절 cytokine의 존재 하에 적절한 항원 자극 후 Treg (iTregs)를 발현하는 CD25 및 FoxP3로 분화됩니다8.

 

FoxP3는 현재 Tregs9에 대해 가장 많이 사용되는 marker이며, FoxP3-Treg의 small population에 대한 보고가 있었습니다. Tregs의 마커로서 전사 인자 FoxP3의 발견으로 과학자들은 Treg 집단을 더 잘 정의하여 CD127을 포함한 추가 Treg marker를 발견할 수 있었습니다10

 

CD127 Cells

CD127은 CD127과 다른 cytokine receptor (IL-2R, IL-4R, IL-9R, IL-15R 및 IL-21R)에 의해 공유되는 common gamma chain 으로 구성된 heterodimeric IL-7 수용체의 일부입니다. CD127은 thymocyte, T 및 B cell progenitor, mature T cell, monocyte 및 일부 다른 lymphoid 및 myeloid cell에서 발현됩니다. 연구에 따르면 IL-7R은 mature T cell 증식 및 분화에 중요한 역할을 하며, 시험관 내 실험에서는 T cell activation 후 CD127의 발현이 downregulation되는 것으로 나타났습니다.11 FoxP3은 CD127 promoter 와 상호 작용하고 Tregs에서 CD127의 expression 감소에 기여할 수 있습니다. 

참고문헌

  1. McCune JM. The dynamics of CD4+ T-cell depletion in HIV disease. Nature. 2001;410(6831):974-979. doi: 10.1038/35073648

  2. Todryk S, Jozwik A, de Hayilland J, Hester J. Emerging cellular therapies: T cells and beyond. Cells. 2019;8:284. doi:10.3390/cells8030284

  3. Mousset CM, Hobo W, Woestenenk R, Preijers F, Dolstra H, van der Waart AB. Comprehensive phenotyping of T cells using flow cytometry. Cytometry A. 2019;95(6):647-654. doi:10.1002/cyto.a.23724

  4. Qian J, Zhang N, Lin J, et al. Distinct pattern of Th17/Treg cells in pregnant women with a history of unexplained recurrent spontaneous abortion. Biosci Trends. 2018;12(2):157-167. doi:10.5582/bst.2018.01012

  5. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, et al. Interferon-γ drives Treg fragility to promote anti-tumor immunity. Cell. 2017;169(6):1130-1141.e11. doi:10.1016/j.cell.2017.05.005

  6. Workman CJ, Szymczak-Workman AL, Collison LW, Pillai MR, Vignali DA. The development and function of regulatory T cells. Cell Mol Life Sci. 2009;66(16):2603-2622. doi:10.1007/s00018-009-0026-2

  7. Schiavon V, Duchez S, Branchtein M, et al. Microenvironment tailors nTreg structure and function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(13):6298-6307. doi:10.1073/pnas.1812471116

  8. Liu M, Li S, Li MO. TGF-β control of adaptive immune tolerance: a break from Treg cells. Bioessays. 2018;40(11):e1800063. doi:10.1002/bies.201800063

  9. Lu L, Barbi J, Pan F. The regulation of immune tolerance by FOXP3. Nat Rev Immunol. 2017;17(11):703-717. doi:10.1038/nri.2017.75

  10. Rodríguez-Perea AL, Arcia ED, Rueda CM, Velilla PA. Phenotypical characterization of regulatory T cells in
      humans and rodents. Clin Exp Immunol. 2016;185(3):281-291. doi:10.1111/cei.12804

  11. Di Caro V, D'Anneo A, Phillips B, et al. Interleukin-7 matures suppressive CD127(+) forkhead box P3(FoxP3)
      (+) T cells into CD127(-) CD25(high) FoxP3(+) regulatory T cells. Clin Exp Immunol. 2011;165(1):60-76.
      doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04334.x
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